Die Geschichte der modernen Impfstoffe begann 1796, als Dr. Edward Jenner den 8-jährigen James Phipps mit Kuhpocken impfte, um ihn vor Pocken zu schützen. Jenner verwendete den Begriff „Vaccination“ (Impfung), wobei "vacca" lateinisch für "Kuh" steht. Tatsächlich ist seit Jahrhunderten bekannt, dass bestimmte Krankheiten einen Menschen nach seiner Genesung nie wieder infizieren. Pocken waren die erste Krankheit, die man durch gezielte Impfung mit infizierter Substanz verhindern wollte.
Acht Jahrzehnte nachdem Jenner seine Ergebnisse veröffentlicht hatte, entwickelte Louis Pasteur den ersten abgeschwächten Bakterienimpfstoff. Abschwächung ist ein Prozess, der die Bakterien oder das Virus in einem Impfstoff mildert, so dass es weniger wahrscheinlich ist, eine Krankheit zu verursachen. Dennoch löst es eine Immunantwort aus, ähnlich der natürlichen Infektion. Es würde noch viele Jahrzehnte dauern, bis die Fortschritte in der Grundlagen- und in der klinischen Forschung es den Wissenschaftlern ermöglichten, Viren so gut zu verstehen, dass sie mit der Entwicklung von Impfstoffen zum Schutz vor Viruserkrankungen beginnen konnten.
Das Königreich Bayern und das Großherzogtum Hessen führten bereits 1807 die Impflicht ein, während andere deutsche Staaten – so auch Preußen – diesbezüglich keinen Zwang ausübten. Erst nachdem 1870/71 eine Pockenepidemie in Deutschland 125 000 Todesopfer gefordert hatte, wurde am 8. April 1874 das Reichsimpfgesetz erlassen, das bestimmte, dass Kinder sowohl im ersten als auch im zwölften Lebensjahr geimpft werden müssen. Bei Nichtbefolgung drohten Geld- und Haftstrafen.
Gegner der Schutzimpfung hatte es immer schon gegeben, so hatte der Philosoph Immanuel Kant davor gewarnt, dass mit den Kuhpocken den Menschen auch die "tierische Brutalität" eingeimpft werde. Nach der Einführung der Impfpflicht wurde der Protest jedoch lauter. Es bildeten sich lokale "Impfzwanggegnervereine", ab 1876 erschien das Periodikum "Der Impfgegner", und 1908 wurde der "Verein impfgegnerischer Ärzte" gegründet. In Deutschland fand die Bewegung Unterstützung vonseiten der Lebensreformbewegung und ging schließlich in dieser auf.
Wenn die Argumente gegen das Impfen auch überwiegend grundsätzlicher Art waren, so gab es doch auch berechtigte Kritik an den gesundheitlichen Risiken. Die Anwendung der humanisierten Kuhpockenlymphe barg die Gefahr der Übertragung anderer Infektionskrankheiten, insbesondere der Syphilis. Um dieses Risiko auszuschalten, wurde dieses Verfahren 1885 in Deutschland verboten. Der Impfstoff wurde seither direkt von Kälbern und Jungrindern gewonnen.
Im Jahr 1979 hat die WHO die Welt für pockenfrei erklärt. Damit ist den Experten das Problem der Entwicklung eines Impfstoffs ohne BSE-Risiko erspart geblieben.